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Yuefei Jin, Wangquan Ji, … Guangcai Duan

Laure-Anne Teuwen, Vincent Geldhof, … Peter Carmeliet

Ni Cheng, Yaping Zhang, … Xiaoping Du

Alberto Polimeni, Isabella Leo, ... Ciro Indolfi

Konstantin Stark y Steffen Massberg

Joan T. Merrill, Doruk Erkan, … Judith A. James

Yu Zuo, Mark Warnock, … Daniel A. Lawrence

Edward M. Conway, Nigel Mackman, … James H. Morrissey

Emma R. Brannon, M. Valentina Guevara, ... Eniola-Defensa

Naturaleza Nanotecnología (2022) Citar este artículo

Los extensos informes de embolias pulmonares, accidentes cerebrovasculares isquémicos e infartos de miocardio causados ​​por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), así como un riesgo a largo plazo significativamente mayor de enfermedades cardiovasculares en los sobrevivientes de COVID-19, han puesto de manifiesto graves deficiencias en nuestra comprensión de la tromboinflamación. y la necesidad de nuevas opciones terapéuticas.Debido a la complejidad de la fisiopatología de la inmunotrombosis, se cuestiona la eficacia del tratamiento con medicación antitrombótica convencional.Los trombolíticos parecen eficaces, pero se ven obstaculizados por los riesgos de hemorragia grave, lo que limita su uso.La nanomedicina puede tener un profundo impacto en este contexto, protegiendo los productos (bio)farmacéuticos delicados de la degradación en el camino y permitiendo la entrega de manera específica y bajo demanda.Brindamos una descripción general de los sistemas de nanotransportadores más prometedores y las estrategias de diseño que pueden adaptarse para desarrollar nanomedicina para la tromboinflamación inducida por COVID-19, incluidos enfoques terapéuticos duales con antivirales e inmunosupresores.El tratamiento dirigido y sin efectos secundarios resultante puede ser de gran ayuda en la lucha contra la actual pandemia de COVID-19.

La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) continúa ejerciendo presión sobre los sistemas de atención de la salud en todo el mundo, con 615,6 millones de casos y 6,5 millones de muertes notificadas en todo el mundo hasta septiembre de 20221. COVID-19 implica la (re)infección con el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que puede provocar una variedad de síntomas y complicaciones.Es probable que el impacto de esta pandemia se sienta en el futuro previsible debido a la aparición de nuevas variantes preocupantes como Delta (B.1.617.2) y Omicron (B.1.1.529) y las bajas tasas de vacunación en muchos países.Particularmente perjudicial para la mortalidad asociada con el SARS-CoV-2 es su tendencia a causar un estado de hipercoagulabilidad, lo que da lugar a extensos informes de trombosis inducida por COVID-192, incluidas tasas de incidencia de hasta el 49 % en pacientes ingresados ​​en unidades de cuidados intensivos3.Los informes incluyen trombosis arterial, venosa y microvascular, que con mayor frecuencia resultan en embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda (TVP) e infarto de miocardio, en orden de frecuencia3.También se ha establecido una alta correlación entre los marcadores trombóticos y la mortalidad de los pacientes, lo que indica que es necesario mejorar los enfoques de tratamiento actuales2.Además, un estudio reciente indicó un riesgo sustancial a largo plazo de enfermedad cardiovascular, incluidos tromboembolismos, en pacientes con COVID-19, incluso si no hubo hospitalización4.Por lo tanto, es probable que la trombosis relacionada con COVID-19 siga siendo un desafío importante durante algún tiempo.

Varios aspectos de la trombosis inducida por COVID-19 la convierten en un desafío único en comparación con la trombosis convencional.En la trombosis no relacionada con COVID-19, la coagulación se desencadena comúnmente por la exposición de la sangre a estimulantes protrombóticos tras la ruptura de las placas ateroscleróticas, lo que da como resultado aterotrombosis.Estas placas son a menudo el resultado de una mala alimentación, falta de ejercicio y/o tabaquismo5.En contraste, la trombosis relacionada con COVID-19 ocurre con relativa frecuencia en individuos por lo demás sanos, lo que sugiere que la culpa es de otras vías de activación6.Una teoría común es que el SARS-CoV-2 puede infectar las células endoteliales vasculares, causando daño a las paredes vasculares e instigando una respuesta inmune sistémica, lo que resulta en inmunotrombosis (Fig. 1)7.Cabe señalar que la fisiopatología en este esquema, en particular la respuesta inmunitaria, está simplificada, ya que varias de las vías de señalización aún no se conocen bien.Independientemente, se han proporcionado relatos más detallados en revisiones publicadas recientemente7,8.

La trombosis parece ser el resultado del daño endotelial causado por la infección por SARS-CoV-2 que estimula una respuesta inmune excesiva.Cabe señalar que las vías involucradas están simplificadas, ya que son muy complejas y poco conocidas hasta el momento.Después de esta respuesta inmune, la formación de un trombo es estimulada por la regulación al alza del factor tisular (mostrado en amarillo) y la activación de las plaquetas.Cabe señalar que también están involucrados varios otros marcadores de la coagulación, incluidos el factor de von Willebrand, el factor VIII y el factor de necrosis tumoral-α.Finalmente, la regulación al alza del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) también previene la descomposición del coágulo al inhibir la vía trombolítica endógena.Figura creada con BioRender.com.

El consenso actual es que la respuesta inmunitaria es promulgada por tres componentes, a saber, la inflamación sistémica, la activación del sistema del complemento y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), a través de un proceso conocido como NETosis.Se sabe que la inflamación y la activación del complemento contribuyen a la trombosis convencional, pero la participación de la NETosis parece ser exclusiva de la fisiopatología de la COVID-19 (Cuadro 1).Juntos, estos procesos conducen a la regulación positiva de tres componentes (plaquetas activadas, factor tisular y trombina) que están conectados en un ciclo de retroalimentación positiva y contribuyen a la trombogénesis9,10.La trombina facilita la escisión del fibrinógeno para formar fibrina, que combinada con plaquetas activadas y glóbulos rojos (GR) forma un trombo.Por lo tanto, su regulación positiva explica la trombogenicidad de la respuesta inmune.Además, también se dificulta la descomposición de los coágulos de sangre (trombolisis).Normalmente, la degradación del coágulo se ve facilitada por la escisión de la fibrina en dímero D por la plasmina, estimulada por el activador tisular del plasminógeno (tPA).Sin embargo, los estudios clínicos de pacientes con COVID-19 indican que la trombólisis se ve obstaculizada por la regulación al alza del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, lo que hace que el sistema trombolítico se vea abrumado11.

La activación de los neutrófilos conduce a la formación de un NET, que implica la lisis de la membrana y la excreción extracelular de un andamio de ADN revestido con proteínas antibacterianas.Este proceso, conocido como NETosis, puede atrapar y degradar una amplia gama de cuerpos extraños, resultando así vital en la respuesta inmunitaria innata del organismo106.Desafortunadamente, la activación excesiva de neutrófilos y la posterior NETosis se observa con frecuencia en pacientes con COVID-19, con consecuencias perjudiciales, incluida la trombogénesis10.Esta activación de los neutrófilos por la infección por SARS-CoV-2 se produce a través de una combinación de vías directas e indirectas.

La activación directa implica la infección de los propios neutrófilos por el SARS-CoV-2.Veras et al.107 demostraron que esto suele estar mediado por la unión del virus a ACE2 seguido de la internalización, y que la inhibición de esta vía reduce significativamente la producción de NET.Después de la infección, los mediadores de pro-NETosis aumentan intracelularmente, incluidos ROS108 e interleucina-8 a través de un bucle de producción autorreforzado109.La NETosis directamente estimulada depende de la carga viral;por lo tanto, el SARS-CoV-2 viable, capaz de replicarse intracelularmente, provoca un aumento de la NETosis en comparación con una versión inactiva del virus107,108.

La activación indirecta, por el contrario, no depende estrictamente de la carga viral y puede ocurrir a través de cualquiera de las tres vías.Primero, el SARS-CoV-2 puede activar las plaquetas, que a su vez desencadenan la activación de los neutrófilos, a través de una vía que puede ocurrir incluso con cargas virales bajas110.En segundo lugar, la infección de células epiteliales y macrófagos estimula la producción y excreción de mediadores proinflamatorios de dichas células al medio extracelular, lo que resulta en la activación de neutrófilos111.Finalmente, la sobreexpresión de varios anticuerpos en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 también puede estimular la NETosis.De manera crítica, los anticuerpos anti-NET se regulan al alza, lo que inhibe la descomposición de NET en casos graves de COVID-19112.

Después de la NETosis, los NET promueven el reclutamiento de los tres componentes del bucle de retroalimentación positiva ilustrado en la figura 1, lo que desencadena la trombosis.La producción de trombina se inicia mediante la combinación del ADN liberado con el factor XII113 sérico, mientras que la activación de las plaquetas se inicia mediante la liberación de histonas como subproducto de la excreción del ADN114.También se muestra que los neutrófilos regulan al alza la expresión del factor tisular como respuesta a la activación del complemento inducida por el SARS-CoV-2, lo que da como resultado TNE con altos niveles de factor tisular10.En conjunto, estos tres factores protrombóticos estimulan la formación local de trombos con una fisiopatología única.Las embolias pulmonares convencionales suelen ser el resultado de trombos desprendidos que se originan en la TVP y se desplazan hacia la microvasculatura pulmonar115.Por el contrario, los pacientes con COVID-19 sufren principalmente embolias pulmonares con ausencia total de TVP116.Esto indica trombogénesis in situ, que puede explicarse por la formación localizada y la adherencia de NET al sitio de la infección pulmonar.En particular, esta fuente alterada de trombosis probablemente también afecta la composición de los trombos.Los trombos convencionales que causan embolias pulmonares derivadas de la TVP generalmente contienen pocas plaquetas117.Por el contrario, el papel destacado de las plaquetas en la trombosis inducida por COVID-19 y la trombocitopenia (recuento sistémico bajo de plaquetas) observado en pacientes con COVID-19118 indican que las plaquetas se están incorporando a estos trombos.Por lo tanto, las opciones de tratamiento alternativas pueden ser aplicables para tratar esta forma de embolia pulmonar.

El tratamiento clínico actual de la trombosis inducida por COVID-19 se basa principalmente en la heparina de bajo peso molecular (HBPM) como anticoagulante12.La HBPM inhibe la activación de la trombina y la posterior producción de fibrina, además de reducir la inflamación.Desafortunadamente, los resultados clínicos no muestran un beneficio consistente, y los eventos trombóticos aún ocurren a pesar del tratamiento anticoagulante13,14.Además, los anticoagulantes son ineficaces para eliminar los coágulos de sangre preexistentes.Por lo tanto, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas para lograr la recanalización de los vasos (parcialmente) ocluidos.Este proceso debe ser rápido para limitar el daño tisular, que ocurre rápidamente tras la oclusión de un vaso sanguíneo15.Las intervenciones quirúrgicas como la angioplastia coronaria transluminal percutánea o la trombectomía mecánica pueden ser suficientemente rápidas, pero siguen siendo muy invasivas y están limitadas por la ubicación del trombo16.En particular, los trombos que causan embolias pulmonares, como se observa con frecuencia en pacientes con COVID-19, son complejos de alcanzar y, por lo tanto, rara vez se eliminan de esa manera.Por lo tanto, se han hecho llamados para la administración de trombolíticos como terapias anticoagulantes para tratar los síntomas de COVID-1917.

Los trombolíticos, como el tPA o la uroquinasa, estimulan la plasmina y, posteriormente, la escisión de la fibrina, lo que da como resultado la degradación del trombo.Así, varios trombolíticos (estreptocinasa, urocinasa y alteplasa) han sido aprobados para el tratamiento de la embolia pulmonar18, siendo este último también aprobado para el tratamiento del ictus isquémico agudo19.Los informes clínicos indican que la administración de trombolíticos también es eficaz en el contexto de pacientes con COVID-19, ya que pueden ayudar al sistema trombolítico abrumado20,21,22.Desafortunadamente, el tratamiento trombolítico tiene limitaciones, como la degradación prematura de las enzimas trombolíticas por enzimas proteolíticas sistémicas.Sin embargo, lo más dañino es su riesgo hemorrágico sustancial23.Para monitorear tales efectos hemorrágicos desastrosos, la administración ocurre solo en hospitales, lo que prolonga el tiempo de tratamiento y aumenta los costos del tratamiento.Por lo tanto, existe una necesidad crítica de mejorar la administración de trombolíticos y reducir sus efectos secundarios, lo que podría permitir el tratamiento inmediato de pacientes con COVID-19 que experimentan eventos trombóticos agudos.

La nanotecnología ha sido vital en la lucha en curso contra el SARS-CoV-2 debido al exitoso desarrollo y aprobación de dos vacunas de ARN mensajero basadas en nanopartículas lipídicas24.Además, la nanomedicina también es una estrategia prometedora para mejorar el tratamiento trombolítico mediante la administración de trombolíticos con nanopartículas.Aunque tal enfoque aún debe desarrollarse y probarse para la trombosis inducida por COVID-19 debido a la novedad de la enfermedad, ha atraído una atención preclínica generalizada para el tratamiento de la aterotrombosis convencional.Aquí, la incorporación del agente trombolítico en las nanopartículas mejora la dosificación efectiva al aumentar el tiempo de circulación y brindar protección contra la degradación prematura por enzimas sistémicas25.Por lo tanto, la dosis total puede reducirse, mitigando el riesgo hemorrágico.Además, las nanopartículas funcionan como un andamio para introducir más funciones, como la orientación activa y la liberación de fármacos sensibles sin comprometer la capacidad de carga, mejorando aún más la eficacia y reduciendo los efectos secundarios26,27.Los estudios preclínicos en roedores y algunos animales grandes como los caninos han mostrado resultados prometedores;sin embargo, la transición a los ensayos clínicos se ha visto obstaculizada por problemas de seguridad y escalabilidad deficiente, lo que se debe en parte a un diseño complejo.Por lo tanto, esta revisión tiene como objetivo destacar los enfoques de diseño dentro de este campo con alta traducibilidad y que pueden adaptarse al tratamiento de la trombosis inducida por COVID-19.

Hasta el momento, se ha desarrollado una amplia gama de sistemas de nanopartículas para el tratamiento de la trombosis aguda, que se pueden dividir en gran medida en nanopartículas liposomales, poliméricas, inorgánicas y derivadas de células (Fig. 2).De estos, los liposomas y las nanopartículas poliméricas han visto el mayor uso.Los liposomas han ganado un amplio interés en muchas áreas de enfermedades, debido a su éxito comercial, facilidad de producción y capacidad para incorporar una amplia gama de tratamientos28,29.Las nanopartículas poliméricas, que también han tenido éxito comercial en forma de nanopartículas de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), muestran una relativa facilidad de producción similar, al tiempo que brindan un mayor control sobre la liberación de fármacos que los liposomas30, que son propensos a fugas y liberación no específica debido a la degradación28.Estas nanopartículas poliméricas de núcleo sólido se limitan a la carga superficial, lo que reduce su capacidad de carga y expone la carga útil trombolítica a la degradación enzimática.Por lo tanto, los polimerosomas son de interés, aunque estas estructuras de vesículas brindan beneficios limitados sobre los liposomas pero muestran una mayor complejidad de producción31.Las nanopartículas inorgánicas también se han vuelto populares, principalmente debido a su multifuncionalidad inherente, que permite la producción de nanoportadores altamente sofisticados sin aumentar la complejidad de la síntesis.Dicha funcionalidad incluye hipertermia inducida por radiación infrarroja cercana32 o estimulación magnética33,34, e incluso acumulación en el sitio de la trombosis mediante guía magnética33.Los nanomateriales inorgánicos mesoporosos son de particular interés debido a su mayor capacidad de carga de fármacos en comparación con sus contrapartes sólidas.Desafortunadamente, muchos materiales inorgánicos requieren una modificación superficial compleja para mitigar la toxicidad de la materia prima, lo que aún puede representar un riesgo de seguridad al eliminarse y degradarse en el cuerpo35.

Se muestran estrategias con alta relevancia para el tratamiento de la trombosis inducida por COVID-19.a, Una comparación de los tipos de nanopartículas, con beneficios y limitaciones proporcionados como una consideración para el diseño de nanomedicina trombolítica clínicamente relevante.Los trombolíticos se representan como óvalos rojos para indicar los enfoques de carga relevantes.Como se representa, las vesículas derivadas de células contienen ligandos y receptores de superficie endógenos presentes de forma natural después de la producción.b–d, la administración dirigida (b) y la administración receptiva (c) también se pueden utilizar para mejorar aún más la eficacia y la especificidad de la terapia trombolítica para la trombosis inducida por COVID-19, que degrada los coágulos sanguíneos mediante la estimulación de la vía trombolítica (d).Figura creada con BioRender.com.

Por el contrario, las nanopartículas derivadas de células han ganado un interés considerable debido a su alta biocompatibilidad.Este enfoque es particularmente interesante para el tratamiento de la trombosis aguda, ya que las vesículas derivadas de los glóbulos rojos o las plaquetas se pueden utilizar para generar nanopartículas que muestran proteínas endógenas de unión al trombo, lo que permite una afinidad natural por los coágulos sanguíneos27,36.Tal enfoque también mejora drásticamente la farmacocinética asociada con los sistemas de nanopartículas.En comparación con las nanopartículas no envueltas, las nanopartículas derivadas de glóbulos rojos y de membrana de plaquetas mostraron tiempos de circulación 3 y 1,5 veces más largos, respectivamente, lo que puede ser muy beneficioso para extender el efecto trombolítico36.Chen et al.36 indicaron que esto puede deberse a la reducción de la eliminación de estas vesículas derivadas de la membrana a través del sistema reticuloendotelial, ya que la captación de macrófagos se redujo en un 69,0 % (encubrimiento de glóbulos rojos) y en un 70,2 % (encubrimiento de plaquetas).Desafortunadamente, la producción de estas vesículas de origen endógeno a gran escala sigue siendo un desafío, lo que limita su potencial de traducción37.

Como alternativa a imitar la fisiología de la membrana de las células endógenas, Colasuonno et al.25 intentaron imitar su estructura física utilizando nanopartículas poliméricas más escalables.Específicamente, se imitaron los glóbulos rojos, ya que estas células tienen un tiempo de circulación prolongado y pueden atravesar incluso los capilares más pequeños a pesar de su gran tamaño debido a su forma discoidal blanda.Por lo tanto, los autores produjeron nanoestructuras poliméricas blandas discoidales conjugadas con tPA25.Estas nanoestructuras mostraron una eficacia trombolítica superior in vivo sobre las nanopartículas esféricas, reduciendo más coágulos de sangre y en mayor medida.Posiblemente, esto se debió a una mejor adhesión a los coágulos de sangre combinada con tiempos de circulación más prolongados25.La acumulación en el hígado y el riñón de las nanoconstrucciones discoidales fue comparativamente menor, lo que indica que la eliminación a través del sistema reticuloendotelial se ve afectada por la forma de las nanopartículas25.Debido a estos resultados prometedores, junto con su escalabilidad, este enfoque puede tener un alto potencial de traducción, aunque aún queda por probar su eficacia en modelos COVID-19.

Finalmente, una consideración vital en el diseño de la nanomedicina para la trombosis inducida por COVID-19 es su capacidad para estimular la NETosis.Varios artículos han informado de NETosis inducida por nanopartículas, que puede agravar la naturaleza trombogénica de la infección por SARS-CoV-2.Hasta el momento, se ha informado de NETosis inducida por nanopartículas para nanopartículas a base de plata38, oro39,40, óxido de hierro41,42, óxido de manganeso41, óxido de grafeno43, lípidos catiónicos44, poliestireno45 y nanodiamantes45, aunque investigaciones adicionales pueden revelar otros materiales que exhiben un comportamiento similar.Hasta el momento, existe controversia sobre si esto es causado por las propias nanopartículas o por sus productos de disolución46.Varios estudios han informado que las nanopartículas más pequeñas (<100 nm) son más propensas a inducir NETosis que las nanopartículas más grandes, supuestamente debido a su mayor relación área superficial/volumen39,45.Por lo tanto, la NETosis puede mitigarse aumentando el tamaño de las partículas.También se ha demostrado que la funcionalización de la superficie con capas biocompatibles de albúmina sérica humana o dextrano reduce las propiedades generadoras de NET de las nanopartículas de óxido de hierro42, lo que proporciona otra estrategia para minimizar la NETosis.Curiosamente, varios artículos han indicado que la adición de polietilenglicol, que normalmente se considera altamente biocompatible, no reduce la NETosis40 e incluso puede agravarla41.Debido a estas variabilidades, se sugiere que los nanomedicamentos diseñados para tratar la trombosis inducida por COVID-19 se optimicen y prueben preclínicamente para determinar su capacidad de generar NETosis, para evitar posibles efectos protrombóticos.

En general, las nanopartículas son eliminadas por el hígado y el bazo y la acumulación en el sitio de la trombosis es limitada, lo que reduce su eficacia y especificidad.En su lugar, se pueden usar partículas del tamaño de un micrómetro, ya que estas partículas se pueden acumular en la microvasculatura de los pulmones, tratando la trombosis localizada y la tromboinflamación.Sin embargo, se debe tener precaución ya que las micropartículas >10 μm pueden ocluir los capilares pulmonares47.La acumulación localizada de nanopartículas se puede lograr mediante la decoración de las partículas con ligandos con afinidad por los componentes de los trombos, que se ha investigado ampliamente para el tratamiento de la aterotrombosis convencional (Tabla 1).Como estos componentes también juegan un papel central en la trombosis inducida por COVID-19, la decoración de nanopartículas con tales ligandos puede ser muy beneficiosa.Cabe señalar que la optimización funcional de la orientación activa es compleja;por ejemplo, un estudio mostró que solo el 3,5% de las proteínas conjugadas con una partícula tenían una orientación adecuada para el reconocimiento del receptor48, y que la densidad de la superficie del ligando también puede afectar la orientación49.Además, la adición de ligandos dirigidos agrega complejidad;por lo tanto, se debe considerar la escalabilidad para garantizar un alto potencial de traducción.

Para evitar esta complejidad añadida, se pueden utilizar tratamientos con una afinidad inherentemente alta por los trombos.Por ejemplo, las nanoestructuras poliméricas discoidales discutidas anteriormente incluyen tPA conjugado con la superficie, donde se ha sugerido que la notable afinidad del tPA por la fibrina y las interacciones adhesivas multivalentes contribuyen a una eficacia trombolítica mejorada25.Alternativamente, la HBPM, que ha tenido un uso clínico generalizado en el tratamiento de la trombosis inducida por COVID-19, se dirige selectivamente a la P-selectina en las plaquetas activadas y proporciona una orientación eficaz cuando se aplica a la nanomedicina50.Fucoidan, un polisacárido complejo derivado de algas con propiedades anticoagulantes, muestra una afinidad dos órdenes de magnitud mayor por el mismo objetivo (constante de disociación Kd = 1,2 × 10–9 M)51.Esto, en combinación con su aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), provocó el uso de fucoidan en varios sistemas de nanopartículas dirigidas a trombos, incluidas las nanopartículas de poli(isobutilcianoacrilato)52, el óxido de manganeso53 y las nanovarillas de oro recubiertas de sílice mesoporosas54.

Varios grupos han utilizado péptidos pequeños para atacar la fibrina o las plaquetas activadas, debido a su facilidad de escalabilidad y baja inmunogenicidad55.Sin embargo, la mayor eficiencia de orientación se observó cuando se aplicó un enfoque sinérgico que combinaba múltiples ligandos.Por ejemplo, decorar los liposomas con péptidos de unión a plaquetas y fibrina mejoró su eficacia de anclaje del trombo en comparación con el uso de uno solo de ellos56.Curiosamente, a una densidad de ligando total alta (más de 5% en moles), la capacidad de anclaje del coágulo disminuyó, lo que indica que la conjugación del ligando debe optimizarse para garantizar una alta afinidad de direccionamiento57.La combinación de un péptido de unión a fibrina con un péptido de penetración celular activable también mejoró la eficacia de la orientación y promovió especialmente la penetración en el trombo58.Desafortunadamente, los péptidos a menudo tienen poca estabilidad proteolítica y tienen en general una menor afinidad en comparación con, por ejemplo, los anticuerpos.

Debido a la alta afinidad favorable de los anticuerpos, varios grupos han explorado el uso de anticuerpos y han observado un éxito preclínico también en modelos animales grandes.En un modelo canino, la conjugación de un anticuerpo monoclonal antifibrina (Kd = 1,0 × 10–9 M) con una nanopartícula de perfluorocarbono resultó en una mayor acumulación en el trombo59.Además, se desarrolló un anticuerpo monocatenario para αIIb/β3 activado mediante la presentación de fagos60 y se descubrió que las cápsulas de polímero a base de poli(2-oxazolina) modificadas con este anticuerpo se dirigen específicamente a las plaquetas activadas61.Nuevamente, la optimización de la conjugación de los ligandos en las nanopartículas es esencial, incluida la consideración de (1) el sitio de conjugación del conector para preservar la afinidad y garantizar la orientación correcta, y (2) la densidad del anticuerpo en la superficie de la nanopartícula62.Aunque la producción de anticuerpos es más costosa que la de los péptidos pequeños, la escalabilidad no es un problema, como lo demuestra su considerable participación en el mercado terapéutico63.

Como se mencionó anteriormente, el uso de membranas de origen endógeno en nanopartículas brinda el beneficio de capacidades inherentes de direccionamiento, al mismo tiempo que proporciona perfiles farmacocinéticos extendidos.Con este fin, las membranas de plaquetas y glóbulos rojos son de interés;por lo tanto, sus capacidades de focalización se compararon en dos estudios separados27,36.Curiosamente, Xu et al.27 encontraron que las membranas plaquetarias brindaban una mejor orientación al trombo, mientras que Chen et al.36 indicaron que las membranas de glóbulos rojos tenían una mayor afinidad.Esta discrepancia se puede atribuir al estado de activación de las membranas plaquetarias, que varió entre los estudios, su afinidad sigue a las plaquetas activadas > RBC > plaquetas inactivadas.Dado que el 81 % de las proteínas de la membrana de las plaquetas se conservan en el recubrimiento, se podría esperar que el uso de tales membranas de plaquetas activadas empeore la trombosis debido a la activación de la trombogénesis27.Sin embargo, a pesar de la presencia de proteínas asociadas a la adhesión αIIb/β3, CD62p y P-selectina, no se observó ningún efecto sobre la agregación de otras plaquetas27.No obstante, es fundamental considerar la fuente de la membrana plaquetaria para prevenir una posible respuesta inmunitaria (alogénica).Finalmente, también se debe considerar el agente terapéutico.Por ejemplo, el grupo de Gong utilizó nanopartículas recubiertas de glóbulos rojos, ya que el fármaco incorporado (tirofibán) es un antagonista del receptor plaquetario αIIb/β3 y podría comprometer potencialmente la capacidad de direccionamiento de una membrana plaquetaria activada64.

El papel vital de los neutrófilos en la fisiopatología trombótica de la COVID-19 hace que esta sea otra diana de alto interés.Un enfoque dirigido a los neutrófilos es particularmente interesante para el tratamiento temprano, ya que aún no es necesario que se forme el trombo para que este objetivo sea efectivo.Por ejemplo, Cruz et al.65 desarrollaron recientemente una secuencia peptídica corta (CGEAIPMSIPPEVK) con afinidad por la elastasa de neutrófilos, que solo es expresada por neutrófilos activados.La decoración de liposomas con dicho ligando permitió el direccionamiento específico de los neutrófilos activados y, posteriormente, promovió la acumulación en el sitio de la trombosis.Una estrategia de orientación dual que también incluía un péptido dirigido a plaquetas (DAEWVDVS) permitió la unión a complejos de plaquetas-neutrófilos activados en un modelo de ratón con TVP65.Estos complejos son muy frecuentes después de la infección por SARS-CoV-2;por lo tanto, este enfoque de orientación también puede permitir una terapia eficiente para la trombosis inducida por COVID-19.

La terapia dirigida de la trombosis también se puede lograr a través del desarrollo de nanotransportadores sensibles, que liberan trombolíticos de forma selectiva a pedido.Hasta el momento, se ha estudiado una amplia gama de estímulos con este propósito, aunque no todos los enfoques parecen ser aplicables a la trombosis inducida por COVID-19.Por ejemplo, los nanomedicamentos que responden a estímulos externos, como campos magnéticos y ultrasonidos, dependen de los aportes de un profesional capacitado.Esto complica el tratamiento;por lo tanto, el desarrollo de sistemas de administración de fármacos con capacidad de respuesta a los estímulos internos parece más propicio para el tratamiento rápido requerido de la trombosis inducida por COVID-19.Además, a pesar del éxito de la nanomedicina sensible al cizallamiento y al pH en modelos de accidente cerebrovascular isquémico agudo66,67, estos enfoques también deben descartarse debido a la ausencia de estos estímulos en las embolias pulmonares, que es la complicación trombótica más común en pacientes con COVID -19 al 87% (ref. 3).Varios otros enfoques parecen ser muy relevantes para la trombosis inducida por COVID-19 y, por lo tanto, se describen a continuación.

La liberación de fármacos inducida por enzimas es un paradigma ampliamente utilizado ya que es altamente selectivo y eficiente68.Los ejemplos de enzimas que están reguladas al alza en la trombosis inducida por COVID-19 que pueden aprovecharse para este propósito incluyen la fosfolipasa-A2 secretada (sPLA2)69 y la trombina9.La sPLA2 es producida por plaquetas activadas y células inflamatorias70, y puede escindir los enlaces éster SN-2 en los glicerofosfolípidos.Por lo tanto, Pawlowski et al.57 desarrollaron liposomas cargados de estreptoquinasa, que mostraban una ruptura de la bicapa liposomal tras la escisión inducida por sPLA2, seguida de una liberación repentina del agente trombolítico.Este sistema de nanopartículas permitió la trombólisis con una eficacia comparable a la de la estreptoquinasa libre en un modelo de ratón con trombosis de la arteria carótida, al tiempo que anuló las complicaciones hemorrágicas del fármaco libre.Además, este sencillo sistema de nanoportadores tiene un potencial clínico considerable, debido a la escalabilidad y la aprobación reglamentaria previa de los liposomas.Sin embargo, como los liposomas tienden a sufrir fugas no específicas de la carga útil, se observó la liberación del trombolítico incluso en ausencia de sPLA2 (ref. 57).Además, sPLA2 está involucrada no solo en la estimulación de la trombogénesis por COVID-19 sino también en otros aspectos de la fisiopatología de COVID-1969.Por lo tanto, se requieren más estudios in vivo en modelos animales de COVID-19 para determinar si dicho enfoque da como resultado la liberación del fármaco específico del sitio de la trombosis, o si se puede observar la liberación sistémica y el sangrado posterior.

La trombina, por el contrario, es muy específica de la trombosis aguda;por lo tanto, la liberación de fármacos fuera del objetivo de las nanopartículas sensibles a la trombina puede ser menos probable.La trombina estimula la escisión del fibrinógeno en fibrina;por lo tanto, la sensibilidad a la trombina se puede introducir mediante la incorporación de péptidos que imitan su sitio de unión en el fibrinógeno.Gallwitz et al.71 realizaron un estudio en profundidad para identificar las secuencias preferidas, mostrando LTPRGWRL la mayor eficiencia de escisión.Por lo tanto, varios sistemas de nanopartículas han usado este o péptidos similares para administrar trombolíticos en respuesta a la presencia de trombina.Por ejemplo, Xu et al.26 conjugaron activador de plasminógeno tisular recombinante (rtPA) a la superficie de sus nanovesículas de membrana de plaquetas a través de un péptido escindible con trombina.Además de la liberación de respuesta altamente específica observada, esta escisión también reveló un motivo peptídico que penetraba en las células, aumentando la penetración en el trombo26.Desafortunadamente, la carga superficial como se aplica aquí probablemente tiene una capacidad de carga limitada e introduce susceptibilidad a la degradación prematura por enzimas sistémicas.Por lo tanto, un sistema cargado en el núcleo, como el propuesto por Zhang et al.53, puede ser más prometedor.Aquí, la uroquinasa se cargó en los poros del dióxido de manganeso mesoporoso (MnO2), y la conjugación de fucoidan a través de un péptido escindible con trombina a la superficie evitó la liberación y, al mismo tiempo, proporcionó la orientación.Este sistema mostró impresionantes capacidades trombolíticas in vivo y exhibió un bajo riesgo hemorrágico53.

Curiosamente, las partículas de MnO2 también actuaron como secuestrantes de peróxido de hidrógeno (H2O2), lo que puede ser muy beneficioso en el tratamiento de la trombosis inducida por COVID-19.Un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), como H2O2, es un biomarcador químico de trombosis, ya que las ROS promueven la activación plaquetaria y la inflamación72.También se informaron niveles de ROS regulados al alza en pacientes con COVID-19, lo que contribuye a muchos aspectos de la fisiopatología.Por lo tanto, el tratamiento con antioxidantes se ha identificado como un enfoque prometedor contra los síntomas de COVID-1973.Por lo tanto, la capacidad de las nanopartículas de MnO2 para reducir los niveles de H2O2 hasta en dos tercios en comparación con un control in vitro puede ser de gran beneficio53.Como alternativa, Mei et al.74 desarrollaron nanopartículas poliméricas cargadas con tPA, que contenían 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (4-amino-TEMPO) como captadores de H2O2.Esto permitió una reducción de los niveles de ROS en cerebros de ratas después de un accidente cerebrovascular isquémico a un nivel comparable al de cerebros sanos.El efecto protector de esto fue profundo, como se ve por una propensión hemorrágica indistinguible del control de solución salina74.Aunque el modelo de accidente cerebrovascular isquémico utilizado aquí puede no imitar con precisión la trombosis inducida por COVID-19, estos resultados y el impacto informado de ROS en la fisiopatología de COVID-19 justifican más pruebas de dichos sistemas en modelos de COVID-19.Por lo tanto, un sistema que suministre agentes trombolíticos y proporcione eliminación de ROS puede permitir el tratamiento de la trombosis inducida por COVID-19 y, al mismo tiempo, aliviar el estrés oxidativo relacionado con COVID-19.

Un enfoque alternativo o complementario al uso de trombolíticos para el tratamiento de la trombosis inducida por COVID-19 puede ser la administración de tratamientos que supriman la infección o la respuesta inmunitaria posterior.Este ha sido un abordaje de gran interés en el tratamiento general de la COVID-19, con varios ensayos clínicos en marcha.Esto incluye los inmunosupresores tocilizumab75, un inhibidor de la activación del complemento, y la desoxirribonucleasa humana recombinante (rhDNase)76, un inhibidor de la NETosis, que han alcanzado la Fase III y la Fase II, respectivamente.Los agentes antivirales han tenido un éxito aún mayor, con molnupiravir y paxlovid recibiendo aprobación regulatoria77,78.Se han desarrollado y probado varios nanomedicamentos virucidas, atrapadores de virus e inmunosupresores para el tratamiento contra COVID-19 (Fig. 3).El efecto de estos nanomedicamentos en la reducción de la infección y la respuesta inmunitaria asociada también puede traducirse en un menor riesgo de trombosis al limitar las vías de estimulación subyacentes.

a, Las nanopartículas virucidas se asocian con el virus a través de la interacción de la superficie de la nanopartícula positiva (roja) con las partículas del virus cargadas negativamente, seguido de la estimulación de la lisis de la envoltura del virus.b, Las nanopartículas que atrapan virus se unen competitivamente al SARS-CoV-2 a través de los receptores ACE2 (azul) presentes en su superficie, lo que previene la infección de las células endoteliales.c, Las nanopartículas inmunosupresoras están cargadas en la superficie con rhDNase (amarillo), que descompone las hebras de ADN (hebras moradas) para mitigar la NETosis excesiva.Por lo tanto, a través de los tres enfoques, la respuesta inmune excesiva a la infección por SARS-CoV-2 puede ser limitada, lo que podría ayudar a prevenir la trombosis inducida por COVID-19.Figura creada con BioRender.com.

Las nanopartículas virucidas han despertado mucho interés para prevenir la infección y la replicación del virus en el organismo79.Además de cargar terapias antivirales en nanopartículas, el uso de nanomateriales con propiedades virucidas inherentes es un enfoque interesante.Para ello se han investigado nanopartículas a base de plata80,81, polilisina82 y ácido glicirrícico83.Estas nanopartículas pueden unirse al SARS-CoV-2, alterando su integridad y, posteriormente, previniendo la infección de las células endoteliales y la replicación (Fig. 3a).Hasta ahora, las pruebas in vivo de su eficacia se han limitado a las nanopartículas de ácido glicirrícico, que redujeron la infección y mejoraron la supervivencia en un modelo de ratón con SARS-CoV-283.Curiosamente, tanto las nanopartículas de plata como las de polilisina mostraron una correlación positiva entre su actividad antiviral y su carga superficial80,82.Esto fue racionalizado por una interacción mejorada con las partículas virales, que muestran una carga negativa a pH fisiológico.Además, las nanopartículas de plata mostraron propiedades virucidas dependientes del tamaño con nanopartículas de 10 nm que exhibieron una inhibición óptima del SARS-CoV-2, mientras que las nanopartículas de 100 nm fueron completamente ineficaces80,81.Una vez optimizadas, todas las nanopartículas mostraron capacidades excepcionales para suprimir la replicación viral, lo que hace que el uso de estos nanomateriales sea un enfoque prometedor para la prevención de la trombosis inducida por la COVID-19.Sin embargo, a pesar de la prometedora biocompatibilidad en su forma de nanopartículas, la citotoxicidad relacionada con la plata y el ácido glicirrícico y la estimulación potencial de NETosis pueden complicar su uso81,83.

Alternativamente, varios grupos han utilizado membranas que expresan la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2) para producir nanoconstrucciones que se unen y atrapan competitivamente el SARS-CoV-2, aligerando la carga viral (Fig. 3b)84,85,86,87.ACE2 desempeña un papel fundamental en la unión y la infección por SARS-CoV-2, y se expresa en gran medida en células renales (HEK293), macrófagos (THP-1) y células esferoides pulmonares (LSC).Por lo tanto, las membranas derivadas de estas células proporcionan una excelente orientación, unión y captura inherentes del SARS-CoV-284,85,86,87.Li et al.87 demostraron que las LSC expresan niveles más altos de ACE2 que las células HEK293, lo que da como resultado una neutralización mejorada del SARS-CoV-2 mediante nanopartículas derivadas de LSC, lo que hace que este enfoque sea preferible.Sin embargo, el uso de vesículas derivadas de macrófagos puede ser el más adecuado, ya que Tan et al.84 demostraron que dichas nanopartículas no solo reducían la carga viral sino que también prevenían la NETosis al inhibir factores proinflamatorios.Dado que, tras la infección, la sobreactivación del sistema inmunitario contribuye en gran medida a la gravedad de los síntomas de la COVID-19, este enfoque puede ser muy beneficioso para la prevención de la trombosis inducida por la COVID-1988.Además, las nanoestructuras formadas a partir de estas membranas derivadas endógenamente muestran una alta biocompatibilidad y pueden cargarse en el núcleo con un agente terapéutico84.La producción compleja a gran escala de nanopartículas derivadas de células sigue constituyendo un obstáculo importante para su potencial de traducción.Sin embargo, se espera que este obstáculo pueda superarse en el futuro a medida que se establezcan métodos más eficientes.

También es de consideración la vía de administración de estas nanopartículas antivirales, con formulaciones inhalables que cobran un interés notable para el tratamiento de COVID-19 debido a la entrega localizada directamente al sitio primario de infección89.Por el contrario, la inyección intravenosa, como se usa a menudo para administrar nanomedicina, da como resultado una administración sistémica y, a menudo, una acumulación indeseable en el hígado.Por lo tanto, Li et al.87 diseñaron sus nanovesículas derivadas de LSC para ser nebulizadas e inhaladas.Posteriormente, la eliminación viral mejoró sustancialmente en ratones infectados con virus que imitan el SARS-CoV-2.La acumulación en los pulmones se pudo observar incluso después de 72 horas, lo que indica un parto localizado y una protección prolongada87.Esto es consistente con los estudios en humanos de nanopartículas inhaladas, que han indicado que la acumulación de nanopartículas en los pulmones va seguida de su translocación al torrente sanguíneo a través de difusión pasiva durante un período prolongado de tiempo90.Por el contrario, las nanopartículas derivadas de HEK293 y THP-1 administradas por vía intravenosa parecían estar completamente localizadas en el hígado después de solo 24 horas84,86.Se deben realizar más estudios para asegurar una eliminación y biocompatibilidad adecuadas.Independientemente, la nanomedicina antiviral inhalable parece ser un enfoque prometedor para el tratamiento localizado de COVID-19.

Como enfoque alternativo para limitar la respuesta inmunotrombótica a la infección por SARS-CoV-2, el efecto de la NETosis también puede mitigarse degradando los componentes de la trampa extracelular.Hasta ahora, esta área de investigación ha sido dirigida por el grupo de Park, que utilizó PLGA–dopamina91 y nanopartículas similares a la melanina92 para administrar la rhDNasa.La rhDNasa descompone las fibras de ADN presentes en los NET, lo que reduce la trombogenicidad relacionada con la NETosis (Fig. 3c).Parque et al.fueron capaces de administrar dicho agente terapéutico con una mayor estabilidad en comparación con la rhDNasa libre;por lo tanto, este enfoque permitió reducciones significativamente mejoradas en los niveles de NETosis en muestras de sangre de pacientes con COVID-19 y un modelo de ratón con sepsis91,92.Un estudio anterior mostró que la reducción de NETosis en un modelo de sepsis idéntico redujo la trombosis93;por lo tanto, se espera que estas partículas puedan exhibir un efecto similar.

A pesar de estos resultados prometedores, tales enfoques antivirales o inmunosupresores se limitan a la prevención de la trombogénesis similar a la HBPM y, por lo tanto, no pueden eliminar de manera efectiva los trombos preexistentes.Por lo tanto, el desarrollo de nanomedicina terapéutica dual basada en estas nanopartículas antivirales o inmunosupresoras cocargadas con un trombolítico se sugiere como un enfoque prometedor hacia el tratamiento holístico de la trombosis inducida por COVID-19.Cabe señalar que tales estrategias terapéuticas duales presentan desafíos adicionales.La carga de agentes terapéuticos debe estar bien optimizada para garantizar que ambos efectos terapéuticos se logren con la eficacia adecuada y se evite la toxicidad.Esta mayor complejidad solo puede ser aceptable si se garantiza la escalabilidad de la síntesis, que es un obstáculo que actualmente limita muchos nanomateriales.Independientemente, esta parece ser una vía de investigación con el potencial de mejorar en gran medida el tratamiento de la trombosis inducida por COVID-19 si se investiga más a fondo.

El desarrollo de nanomedicina para tratar la trombosis inducida por COVID-19 puede tener un gran impacto en la mejora de los resultados de los pacientes en todo el mundo.Los desafíos actuales para lograr la aceptación clínica radican principalmente en la novedad del virus, la falta de pruebas en modelos animales específicos de COVID-19, así como la traducibilidad de los nanomedicamentos actuales.Nuestra comprensión de la fisiopatología inmunotrombótica estimulada por la infección por SARS-CoV-2 aún es limitada, pero parece variar drásticamente de la trombosis convencional.Esto probablemente significa que los modelos animales de trombosis convencionales no son representativos;por lo tanto, en su lugar se deben utilizar modelos COVID-19 o modelos de inmunotrombosis, como modelos de sepsis.Aunque los modelos de sepsis son relativamente fáciles de establecer y operar, su relevancia para la fisiopatología de la inmunotrombosis inducida por COVID-19 aún no se ha confirmado94.Los modelos de COVID-19 presentan una mayor complejidad, ya que los animales utilizados convencionalmente, como los ratones y los caninos, muestran una insensibilidad innata a la infección por SARS-CoV-2 y, por lo tanto, no se pueden utilizar95,96.Sin embargo, se ha observado una inmunotrombosis muy representativa en respuesta al SARS-CoV-2 en visones, hámsteres enanos de Roborovski y macacos rhesus95.A pesar de la complejidad añadida, estos modelos garantizan una mayor precisión a la hora de determinar el potencial clínico de la nanomedicina para el tratamiento de la trombosis inducida por la COVID-19 y, por lo tanto, deberían explorarse.

En general, la adopción clínica de la nanomedicina para enfermedades cardiovasculares se ha mantenido más baja que en otras áreas de enfermedades, como el cáncer, debido a un mayor obstáculo traslacional.En particular, las preocupaciones con respecto a la seguridad y el costo han limitado los ensayos clínicos de nanomedicina97.La nanomedicina para la trombosis inducida por COVID-19 probablemente enfrentará los mismos obstáculos;por lo tanto, los avances en este campo deben basarse en un diseño traducible para minimizar estos desafíos en el futuro.Principalmente, esto incluye la elección del nanomaterial utilizado.Los nanomateriales aprobados por la normativa utilizados en otras áreas, como los liposomas, las nanopartículas de PLGA y las nanopartículas de óxido de hierro, pueden producir en este momento sistemas traducibles más rápidos.Sin embargo, estos sistemas pueden sufrir inconvenientes con respecto a la carga y las fugas de la carga útil;por lo tanto, centrarse en mejorar la escalabilidad y evaluar la seguridad de los nanomateriales alternativos, que anulan estos problemas, puede ser más beneficioso a largo plazo.Los enfoques sofisticados, como las modificaciones posteriores que introducen la orientación de los trombos, han arrojado resultados preclínicos prometedores.Sin embargo, se debe considerar el equilibrio entre la sofisticación y la facilidad de síntesis de tales enfoques de diseño para garantizar tanto la seguridad como la escalabilidad.Esto incluye tanto la elección del ligando dirigido (Tabla 1) como el diseño de sistemas sensibles a estímulos que, a pesar de los resultados alentadores, requieren más investigación para optimizar los enfoques actuales o investigar oportunidades alternativas para permitir nanomateriales dirigidos clínicamente relevantes.

Además de los desafíos involucrados en el diseño de nanomedicina para la trombosis inducida por COVID-19, esta área también brinda oportunidades interesantes para el desarrollo de nanomedicina altamente poderosa pero traducible.Aquí, la aplicación de nanomateriales multifuncionales parece particularmente prometedora.Por ejemplo, se asignaron nanopartículas que eliminan H2O2, ya que permiten efectos antiinflamatorios simultáneos al tiempo que brindan terapias trombolíticas, lo cual es particularmente relevante en el tratamiento de COVID-19.También son de interés las nanopartículas virucidas o atrapa-virus, por su probada eficacia frente a la infección por SARS-CoV-2.Finalmente, el uso de inmunosupresores para reducir la NETosis se ha destacado como una estrategia prometedora para prevenir la trombogénesis.En particular, la administración conjunta de trombolíticos en nanopartículas antivirales o inmunosupresoras puede ser prometedora para eliminar los coágulos de sangre existentes y prevenir una mayor trombogénesis inducida por COVID-19.La formulación de nanomedicina inhalable también puede asegurar la entrega localizada directamente al sitio de la infección.A pesar de los desafíos adicionales relacionados con dicha estrategia, se espera que tales nanomedicamentos puedan ser de gran ayuda en el tratamiento de la fisiopatología única de la trombosis inducida por COVID-19, lo que justifica una mayor investigación en este apasionante campo para llenar vacíos críticos.

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PR agradece al Instituto Australiano de Ciencia e Ingeniería Nuclear (AINSE) por un premio de investigación de posgrado.LE agradece a AINSE una beca de investigación inicial ya la Fundación CASS una beca de ciencia/medicina (10021).CEH agradece al Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud (NHMRC) de Australia por una beca de investigación senior (número de premio GNT1154270).

Administración, disposición y dinámica de fármacos, Instituto Monash de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Monash, Parkville, Victoria, Australia

Peije Russell, Lars Esser y Nicolás H. Voelcker

Organización de Investigación Científica e Industrial de la Commonwealth (CSIRO), Fabricación, Clayton, Victoria, Australia

Peije Russell y Lars Esser

Centro Australiano de Enfermedades de la Sangre, Escuela Clínica Central, Universidad de Monash, Melbourne, Victoria, Australia

Peije Russell y Christoph E. Hagemeyer

Centro de Nanofabricación de Melbourne, Nodo Victoriano de la Instalación Nacional de Fabricación de Australia, Clayton, Victoria, Australia

Departamento de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Universidad de Monash, Clayton, Victoria, Australia

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Correspondencia a Christoph E. Hagemeyer o Nicolas H. Voelcker.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Nanotechnology agradece a Wei Tao y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Springer Nature o su licenciante (p. ej., una sociedad u otro socio) posee los derechos exclusivos de este artículo en virtud de un acuerdo de publicación con los autores u otros titulares de derechos;el autoarchivo del autor de la versión manuscrita aceptada de este artículo se rige únicamente por los términos de dicho acuerdo de publicación y la ley aplicable.

Russell, P., Esser, L., Hagemeyer, CE et al.El impacto potencial de la nanomedicina en la trombosis inducida por COVID-19.Nat.Nanotecnología.(2022).https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

DOI: https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

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Composición de inyección de enrofloxacina Nature Nanotechnology (Nat. Nanotechnol.) ISSN 1748-3395 (en línea) ISSN 1748-3387 (impreso)